Um estudo publicado na Communications Biology investigou uma abordagem diferente para o uso de canabinoides na pesquisa oncológica. Em vez de buscar diretamente a morte das células tumorais, os pesquisadores avaliaram se a modulação do receptor canabinoide CB2 poderia reduzir a capacidade dessas células de mudar de comportamento e adquirir características relacionadas à resistência e progressão tumoral.
Em organoides de câncer de mama e modelos animais, uma exposição de apenas quatro dias a THC em concentração nanomolar foi associada a alterações que persistiram mesmo depois da retirada da substância. As células passaram a apresentar características mais próximas de um estado luminal, menor capacidade de autorrenovação e migração e, em alguns experimentos, maior sensibilidade ao tamoxifeno.
Apesar dos resultados, trata-se de pesquisa pré-clínica. O estudo não avaliou tratamento com cannabis em pacientes e não permite converter as concentrações utilizadas em laboratório em doses de produtos de cannabis medicinal.
Um olhar diferente sobre canabinoides e a plasticidade do câncer de mama
Grande parte das pesquisas sobre canabinoides em oncologia investigou, historicamente, efeitos como redução da proliferação celular ou indução de morte de células tumorais.
O novo trabalho parte de uma pergunta diferente: seria possível modificar de maneira duradoura o estado biológico da célula tumoral, tornando-a menos capaz de se adaptar?
Essa capacidade de adaptação é chamada de plasticidade tumoral. Células cancerígenas podem transitar entre diferentes estados, inclusive adquirindo características semelhantes às de células-tronco. Esse comportamento está relacionado à heterogeneidade do tumor, progressão da doença e resistência a tratamentos.
Em vez de simplesmente tentar eliminar essas células, estratégias de diferenciação procuram favorecer estados celulares mais estáveis e menos plásticos. Foi nesse contexto que os pesquisadores investigaram o sistema endocanabinoide.
O que os pesquisadores fizeram
O estudo utilizou principalmente organoides de câncer de mama. Organoides são estruturas tridimensionais cultivadas em laboratório que preservam parte da arquitetura e das interações existentes em um tecido.
Os pesquisadores expuseram organoides tumorais murinos a 10 nanomolar de THC durante quatro dias. Depois disso, o composto foi retirado e as células continuaram sendo acompanhadas por semanas.
O objetivo não era estudar toxicidade em altas concentrações, mas verificar se uma exposição breve e de baixa intensidade seria capaz de modificar a trajetória das células. A persistência do efeito foi justamente um dos principais achados do trabalho.
O que mudou nas células tumorais?
Após a exposição ao THC, os organoides desenvolveram características descritas pelos autores como um estado luminal-like, ou semelhante ao luminal.
- redução de marcadores associados ao estado basal;
- mudanças em marcadores relacionados à diferenciação luminal;
- menor migração coletiva;
- redução da capacidade de formar novos organoides;
- menor expressão de características associadas à autorrenovação.
O importante é que várias dessas alterações permaneceram após a retirada do THC.
Em experimentos com animais, células previamente expostas ao THC também apresentaram menor capacidade de iniciar tumores e crescimento tumoral mais lento. Em outro modelo experimental, no qual as células foram injetadas diretamente na circulação dos animais, houve menor formação de lesões pulmonares.
Esse último resultado deve ser interpretado com cuidado. O modelo avalia principalmente a capacidade das células de sobreviver e colonizar o pulmão depois de já terem alcançado a circulação. Ele não reproduz todas as etapas que levam à formação espontânea de metástases em pacientes.
“O aspecto mais interessante do trabalho não é afirmar que o THC destrói células de câncer de mama. O que os pesquisadores mostram é uma possível interferência na plasticidade tumoral, com mudanças que persistem mesmo após a retirada do composto. É um mecanismo experimental relevante, mas ainda existe uma distância importante entre esse resultado e qualquer aplicação no tratamento de pacientes.”
Onde entra o receptor CB2?
O THC pode interagir com diferentes alvos biológicos. Por isso, os pesquisadores tentaram compreender qual receptor poderia estar relacionado aos efeitos observados.
Os resultados apontaram especialmente para o receptor canabinoide tipo 2, o CB2.
Um composto sintético chamado SR144528, ou SR2, reproduziu várias das alterações observadas com THC. Outros experimentos envolvendo ligantes seletivos e animais geneticamente deficientes em CB2 também reforçaram uma relação entre esse receptor e o estado das células tumorais.
Mas existe uma nuance importante. O SR2 é um agonista inverso do CB2, enquanto outros compostos que modulam o receptor de formas diferentes também produziram efeitos semelhantes. A própria ausência genética do CB2 levou a algumas características próximas às observadas após o tratamento.
Por isso, os resultados sustentam melhor a hipótese de que uma perturbação ou modulação da sinalização do CB2 esteja relacionada ao fenômeno do que a ideia mais simples de que ativar o CB2 produza diferenciação tumoral. O mecanismo exato ainda precisa ser esclarecido.
Uma possível memória celular
Os pesquisadores também investigaram por que as alterações permaneceram mesmo depois da retirada dos compostos.
Foram observadas mudanças na expressão gênica e em marcas associadas à organização da cromatina, estrutura que participa do controle sobre quais genes ficam mais ou menos ativos nas células.
Análises de RNA e de modificações de histonas, incluindo H3K4me3 e H3K27me3, mostraram uma fase inicial de maior plasticidade molecular seguida por uma trajetória associada à estabilização do estado luminal-like.
Esses achados oferecem uma hipótese para a persistência do fenômeno, mas ainda não demonstram que as alterações epigenéticas sejam sua causa.
E o tamoxifeno?
Uma das descobertas com maior interesse translacional surgiu quando os pesquisadores observaram aumento da sinalização relacionada ao receptor de estrogênio.
Isso levou à hipótese de que células previamente moduladas poderiam se tornar mais sensíveis ao tamoxifeno, medicamento utilizado no tratamento de determinados cânceres de mama hormônio-dependentes.
Nos experimentos, organoides previamente tratados com THC ou SR2 apresentaram maior resposta posterior ao tamoxifeno, com redução da viabilidade, migração e capacidade de autorrenovação.
Os pesquisadores também realizaram experimentos com organoides derivados de tumores humanos. É preciso, entretanto, dimensionar esse achado: foram estudadas amostras provenientes de apenas três pacientes, com características tumorais diferentes. Portanto, essa etapa deve ser considerada exploratória e geradora de hipóteses.
Não existe, a partir desse estudo, evidência clínica de que administrar THC antes do tamoxifeno melhore o tratamento de pacientes com câncer de mama.
O que esse estudo não demonstra
O trabalho não demonstra que cannabis medicinal, THC ou qualquer produto disponível atualmente trate câncer de mama em seres humanos.
Também não demonstra que pacientes devam utilizar THC para tornar tumores mais sensíveis ao tamoxifeno.
A concentração de 10 nanomolar utilizada em organoides é uma condição experimental. Ela não pode ser transformada diretamente em miligramas, gotas de óleo ou qualquer outra dose clínica.
Além disso, apesar das várias evidências apontando para a participação do CB2, ainda faltam experimentos capazes de estabelecer de maneira definitiva que o receptor seja o responsável direto por todos os efeitos observados.
Por que o estudo é relevante, então?
Porque ele amplia a pergunta científica. Em vez de estudar apenas se um canabinoide consegue destruir uma célula tumoral, o trabalho investiga se o sistema endocanabinoide pode participar do controle da identidade e da capacidade adaptativa dessas células.
Essa diferença pode abrir novas linhas de investigação em terapias de diferenciação e em combinações com tratamentos já estabelecidos.
O próximo passo será compreender melhor o mecanismo, reproduzir os resultados em um número maior de amostras humanas e, somente se a evidência pré-clínica continuar consistente, avaliar segurança e eficácia em estudos clínicos.
Por enquanto, a contribuição do trabalho está principalmente em apontar um novo caminho para a pesquisa oncológica, e não em estabelecer uma nova indicação terapêutica para cannabis.